Το νευρικό σύστημα του εντέρου διαθέτει όλα τα συστατικά του πολυτιμότερου οργάνου μας.
Φαίνεται λοιπόν ότι η γλώσσα των Αγγλοσαξόνων κρύβει μια αλήθεια: πράγματι έχουμε έναν εγκέφαλο στην κοιλιά μας και ένας έλληνας επιστήμονας συνέβαλε καθοριστικά στην αποκάλυψη των μυστικών του. Για περισσότερο από 20 χρόνια ο κ. Βασίλης Πάχνης, πρώτα στο Εθνικό Ινστιτούτο Ιατρικής Ερευνας της Βρετανίας στο Λονδίνο και στη συνέχεια στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας της Κρήτης, του οποίου και προΐσταται, διερευνά το γαστρεντερικό νευρικό σύστημα (αυτός είναι ο εγκέφαλος που έχουμε στην κοιλιά μας) και δεν σταματά να εκπλήσσεται. Πέρα όμως από το αμιγώς επιστημονικό ενδιαφέρον, τα ευρήματά του μπορούν να εξηγήσουν την παθολογία ασθενειών που βασανίζουν πολλούς ανθρώπους. Με αφορμή αυτά τα τελευταία ευρήματα, το «ΒΗΜΑScience» μίλησε με τον κ. Βασίλη Πάχνη και σας παρουσιάζει έναν εγκέφαλο με τεράστια επίδραση στη ζωή μας.
Αυτονομία στην πέψη και το… Prozac
Το γαστρεντερικό νευρικό σύστημα είναι μέρος του αυτόνομου νευρικού συστήματος και είναι πράγματι αυτόνομο: ελέγχει τη λειτουργία της πέψης χωρίς να ρωτά τον εγκέφαλο. Η δε αυτονομία του έχει τεκμηριωθεί πολλαπλώς: χαρακτηριστικά είναι τα πειράματα που έγιναν με θηλαστικά και έδειξαν ότι αν και συνδεδεμένο με τον εγκέφαλο, η διακοπή της επικοινωνίας με αυτόν δεν έχει συνέπειες στη λειτουργικότητά του.
Εξίσου ενδιαφέρουσα είναι και η παρατήρηση ότι τα φάρμακα που προορίζονται για ασθένειες του εγκεφάλου, όπως π.χ. η κατάθλιψη, έχουν επίδραση και στο γαστρεντερικό νευρικό σύστημα. Το γνωστό Prozac μπορεί να προκαλέσει ναυτία (μέσω της επίδρασης στους αισθητικούς νευρώνες του εντέρου), ενώ έχει παρατηρηθεί το εξής: σε μικρές δόσεις το φάρμακο θεραπεύει τη χρόνια δυσκοιλιότητα, σε μεγάλες την προκαλεί!
Η αυτονομία του και οι ομοιότητες του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος με το πολυπλοκότερο όργανο που δημιούργησε η εξέλιξη έπεισαν τους ερευνητές ότι φιλοξενούμε στην κοιλιά μας έναν άλλο μικρό εγκέφαλο, με τεράστια σημασία για τη ζωή μας. Υπάρχει μάλιστα και μια θεωρία η οποία εξηγεί την εξελικτική ανάπτυξή του: αρχικά δημιουργήθηκε ως νευρικό σύστημα πρωτόγονων θαλάσσιων κυλινδρικών οργανισμών οι οποίοι ήταν κολλημένοι σε βράχια και περίμεναν παθητικά το πέρασμα της τροφής. Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης ενσωματώθηκε στον πεπτικό σωλήνα των ανώτερων οργανισμών ως βοηθητικό του εγκεφάλου.
Εντοπίστηκαν τα βλαστικά του κύτταρα
Την ανάπτυξη αυτού του μοναδικού νευρικού συστήματος μελετούν κ. Πάχνης και οι συνεργάτες του με πλέον πρόσφατη και εξαιρετικά σημαντική επιτυχία τους τον εντοπισμό των βλαστικών κυττάρων του.
Τι σημαίνει όμως η ύπαρξη βλαστικών κυττάρων σε έναν ιστό; Σημαίνει ότι ο ιστός αυτός έχει ένα εν δυνάμει σύστημα ανανέωσής του. Το σύστημα αυτό μπορεί να αξιοποιείται συνεχώς (όπως, π.χ., συμβαίνει με τα βλαστικά κύτταρα του δέρματος που συνεχώς παράγουν τις στοιβάδες που ωριμάζουν, νεκρώνονται και απορρίπτονται) ή σχεδόν καθόλου, όπως φαίνεται να συμβαίνει με τα βλαστικά κύτταρα του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος. Θα μπορούσε όμως κανείς να επαγάγει αυτό το σύστημα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενειών; Θα μπορούσαν τα γλοιοκύτταρα να καθοδηγηθούν για να γιατρέψουν πληγές του ανθρώπινου γαστρεντερικού νευρικού συστήματος; «Η ύπαρξη βλαστικών κυττάρων στο γαστρεντερικό νευρικό σύστημα μας οδηγεί πράγματι να σκεφθούμε πώς θα τα αξιοποιήσουμε για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενειών οι οποίες προκύπτουν από ελλειμματική ανάπτυξη του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος» λέει ο κ. Πάχνης.
Νευροπάθειες, Crohn και ευερέθιστο έντερο
Το πόσο ένα ελλιπώς ανεπτυγμένο νευρικό σύστημα του γαστρεντερικού μπορεί να γεννήσει ασθένειες φαίνεται από την ύπαρξη μιας κληρονομικής νόσου η οποία ονομάζεται νόσος του Hirchsprung ή συγγενές μεγάκωλο. Η νόσος δεν είναι πολύ συχνή: εμφανίζεται μία φορά σε κάθε 4.000 γεννήσεις. Τα παιδιά που υποφέρουν από αυτήν έχουν εξαιρετικά διογκωμένο το τελικό τμήμα του εντέρου το οποίο δεν λειτουργεί. Ο λόγος της δυσλειτουργίας αυτής είναι η απουσία νευρικού ιστού στο τελικό αυτό κομμάτι (το οποίο πρέπει να απομακρυνθεί χειρουργικά σύντομα μετά τη γέννηση για να αντιμετωπιστεί η νόσος). Ασθένειες όπως το συγγενές μεγάκωλο και οι εντερικές νευροπάθειες (όπου η ιστολογική μακροσκοπική εξέταση καταδεικνύει ένα άθικτο επιθήλιο αλλά οι ασθενείς εμφανίζουν σοβαρά συμπτώματα δυσλειτουργίας του εντέρου) γέννησαν την εξής ιδέα: αν το νευρικό σύστημα του γαστρεντερικού ευθύνεται για τα νοσήματα αυτά, θα μπορούσε κανείς να επαγάγει τη διαφοροποίηση των γλοιοκυττάρων σε νευρικά κύτταρα προκειμένου να πετύχει ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα;
Αντίστοιχα θα μπορούσαμε όμως να σκεφτούμε και σε νοσήματα όπως η νόσος του Crohn ή το σύνδρομο του ευερέθιστου εντέρου τα οποία χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή του εντέρου. Αν και η φλεγμονή έχει ενοχοποιηθεί για πολλές από τις δυσλειτουργίες του εντέρου, δεν είναι ξεκάθαρο ότι αυτή είναι η γενεσιουργός αιτία και όχι το αποτέλεσμα μιας εντερικής δυσλειτουργίας. Πειράματα που έγιναν πριν από δεκαετίες κατέδειξαν ότι η καταστροφή των νευρικών απολήξεων των επιθηλιακών κυττάρων έχει ως συνέπεια την καταστροφή της ακεραιότητας του εντερικού επιθηλίου. Πιθανότατα λοιπόν η παρατηρούμενη φλεγμονή η οποία αποτελεί αντίδραση στην καταστροφή του εντερικού επιθηλίου να μην είναι παρά αποτέλεσμα μιας άλλης καταστροφής, αυτής του νευρικού ιστού που υποστηρίζει το εντερικό επιθήλιο.
Μυστήριο η χωροταξία του
Καλά όλα αυτά, αλλά από τη θεωρία στην πράξη υπάρχει μερικές φορές μεγάλη απόσταση. Ενα βασικό σημείο της ανάπτυξης του γαστρεντερικού συστήματος το οποίο παραμένει άγνωστο είναι η χωροδιάταξη των νευρικών κυττάρων. «Σε αντίθεση με το κεντρικό νευρικό σύστημα και ειδικότερα τη σπονδυλική στήλη, όπου τα νευρικά κύτταρα διατάσσονται στον χώρο με πολύ συγκεκριμένο τρόπο κατά τον κάθετο και οριζόντιο άξονα, τα νευρικά κύτταρα του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος δεν φαίνεται να ακολουθούν κάποιο πρότυπο. Ή τουλάχιστον δεν έχουμε ανακαλύψει ακόμη το πρότυπο το οποίο ακολουθούν» λέει ο κ. Πάχνης και συνεχίζει: «Ωστόσο, από αυτό το ανατομικό χάος προκύπτει μια λειτουργική τάξη».
Μπορεί οι ερευνητές να μη γνωρίζουν ακόμη ποια μυστικά μονοπάτια ακολουθούν τα νευρικά κύτταρα που περιτυλίγονται σε δύο διαφορετικά στρώματα γύρω από τους μυς του εντέρου, αλλά αυτό δεν τους εμποδίζει να προσπαθούν να επιτύχουν κλινικής σημασίας αποτελέσματα. Κομβικό σημείο για την επιτυχία ενός τέτοιου εγχειρήματος θα ήταν η ανακάλυψη των μοριακών σημάτων που καθοδηγούν τα κύτταρα γλοίας στη διαφοροποίησή τους σε νευρικά κύτταρα και τα οποία οι ερευνητές στην Κρήτη έχουν αρχίσει να εντοπίζουν. Επόμενο βήμα τους είναι η αξιοποίηση των εν λόγω μηνυμάτων για θεραπευτικούς σκοπούς τόσο από τους ίδιους όσο και από άλλους ερευνητές.
Σε ρόλο βλαστοκυττάρων η γλοία του εντέρου
Ενώ βλαστικά κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος είχαν εντοπιστεί σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου, δεν είχε καταστεί δυνατός ο εντοπισμός αντίστοιχων κυττάρων στο γαστρεντερικό νευρικό σύστημα. Και όμως τα κύτταρα αυτά όφειλαν να υπάρχουν! Το γαστρεντερικό νευρικό σύστημα δημιουργείται νωρίς κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη από τα ίδια προγονικά κύτταρα που δημιουργούν και τον εγκέφαλο και τη σπονδυλική στήλη. Με άλλα λόγια, νευρικά βλαστικά κύτταρα μετακινούνται προς διαφορετικές περιοχές του αναπτυσσόμενου εμβρύου και δημιουργούν διαφορετικές δομές, ανάλογα με τη θέση που καταλαμβάνουν.
Η ερευνητική ομάδα του κ. Πάχνη χρησιμοποίησε γενετικά εργαλεία προκειμένου να σημάνει πρόδρομα κύτταρα του νευρικού συστήματος και στη συνέχεια να παρακολουθήσει την εξέλιξή τους. Μπορεί κανείς να φανταστεί τη σήμανση σαν ένα είδος ανεξίτηλου χρώματος που βάφει τα κύτταρα και στη συνέχεια παραμένει ακόμη και όταν αυτά αλλάζουν ταυτότητα και λειτουργίες. Η σήμανση έδειξε ότι τα πρόδρομα νευρικά κύτταρα που εποικίζουν το γαστρεντερικό σύστημα των πειραματοζώων δίνουν αρχικά γένεση σε νευρώνες. Στη συνέχεια και όσο η εμβρυϊκή ζωή προχωρεί αρχίζουν από τα κύτταρα αυτά να προκύπτουν νευρώνες αλλά και κύτταρα γλοίας. Βαθμηδόν η παραγωγή κυττάρων γλοίας αυξάνεται με ταυτόχρονη μείωση της παραγωγής νευρικών κυττάρων. Ετσι, κατά τη γέννηση η παραγωγή κυττάρων γλοίας ξεπερνά κατά πολύ την παραγωγή νευρικών κυττάρων, ενώ λίγους μήνες μετά τη γέννηση παύουν εντελώς να παράγονται νέα νευρικά κύτταρα οποιουδήποτε τύπου.
Περιττό να πούμε ότι καθένα στάδιο της διαδικασίας ελέγχεται από διαφορετικά γονίδια τα οποία ενεργοποιούνται την κατάλληλη χρονική στιγμή. Ετσι οι ερευνητές μπόρεσαν να εντοπίσουν χαρακτηριστικά γονίδια τα οποία εκφράζονται στα πρόδρομα νευρικά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται στη νευρική ακρολοφία (neural crest), άλλα γονίδια των οποίων η έκφραση εξασφαλίζει τη μετακίνηση αυτών των κυττάρων στο αναπτυσσόμενο έντερο και, τέλος, τα γονίδια που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των πρόδρομων νευρικών κυττάρων σε διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος. «Η εργασία μας ήταν μια χαρτογράφηση στον χρόνο και στον χώρο της πορείας της νευρογένεσης του γαστρεντερικού στα πειραματόζωα. Από αυτήν προέκυψε ότι υπό κανονικές συνθήκες δεν δημιουργούνται νέα νευρικά κύτταρα οποιουδήποτε είδους περίπου τρεις μήνες μετά τη γέννηση» λέει ο κ. Πάχνης.
Η γνώση της χρονικής ακολουθίας των γεγονότων, μοριακών και ανατομικών, που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος επέτρεψε στους ερευνητές να προχωρήσουν τον πειραματισμό τους ένα ακόμη βήμα: θέλησαν να μάθουν πώς επουλώνεται το ενήλικο γαστρεντερικό νευρικό σύστημα όταν τραυματιστεί. Με άλλα λόγια, θέλησαν να μάθουν ποια παρακαταθήκη κυττάρων χρησιμοποιεί ο οργανισμός για να επουλώσει το τραύμα. Προκαλώντας (με τη βοήθεια χημικού) επιλεκτική καταστροφή του νευρικού ιστού σε μια περιορισμένη περιοχή του εντέρου πειραματοζώων, οι έλληνες ερευνητές διαπίστωσαν αρχικά ότι η κατεστραμμένη περιοχή άρχισε να εποικίζεται από νευρικά κύτταρα τα οποία είχαν προέλευση το υγιές τμήμα του εντέρου.
Τι ήταν όμως αυτά τα κύτταρα; Περαιτέρω ανάλυση κατέδειξε ότι δεν επρόκειτο για νευρικά κύτταρα αλλά για κύτταρα γλοίας ή αλλιώς γλοιοκύτταρα. Τα τελευταία χρόνια οι επιστήμονες διαπιστώνουν συνεχώς ότι τα γλοιοκύτταρα έχουν πολλαπλούς και σημαντικούς ρόλους στην ομοιόσταση του νευρικού συστήματος και δεν αποτελούν απλώς τα βοηθητικά ή τροφικά κύτταρα των νευρικών κυττάρων, όπως είχε αρχικώς υποτεθεί. Πώς θα μπορούσαν όμως τα γλοιοκύτταρα, τα οποία είναι ώριμα διαφοροποιημένα κύτταρα, να δημιουργήσουν άλλους εντελώς διαφορετικούς τύπους κυττάρων; Μήπως επρόκειτο περί λάθους; Καθόλου! Η μοριακή ανάλυση των γλοιοκυττάρων που επούλωναν τον νευρικό ιστό των πειραματοζώων κατέδειξε ότι αυτά εξέφραζαν γονίδια χαρακτηριστικά των βλαστικών κυττάρων, γονίδια τα οποία εκφράζονται στα πρόδρομα κύτταρα του νευρικού ιστού.
Ο κ. Πάχνης και οι συνεργάτες του επιβεβαίωσαν το εύρημά τους και σε κυτταροκαλλιέργεια. Επιβεβαίωσαν, δηλαδή, ότι τα διαφοροποιημένα γλοιοκύτταρα μπορούσαν να αποδιαφοροποιηθούν και στη συνέχεια να διαφοροποιηθούν σε νευρικά όταν απομακρύνονταν από τη θέση τους και καλλιεργούνταν στο εργαστήριο. Ηταν η πρώτη φορά που φάνηκε ξεκάθαρα ότι τα διαφοροποιημένα γλοιοκύτταρα μπορούσαν να αποδιαφοροποιηθούν και στη συνέχεια να επαναδιαφοροποιηθούν σε νευρικά. «Τα αποτελέσματα του πειραματισμού μάς έδειξαν ότι, παρά το γεγονός πως στο ενήλικο έντερο δεν λαμβάνει χώρα νευρογένεση, τα γλοιοκύτταρα διατηρούν ένα περιορισμένο νευρογεννητικό δυναμικό το οποίο ενεργοποιείται όταν ο ιστός τραυματιστεί ή όταν τα γλοιοκύτταρα απομακρυνθούν από τον φυσικό τους χώρο. Με άλλα λόγια, τα γλοιοκύτταρα του γαστρεντερικού νευρικού συστήματος αποτελούν την παρακαταθήκη βλαστικών κυττάρων του ιστού» εξηγεί ο κ. Πάχνης.
